生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御（転写代謝システム）

文部科学省 科学研究費補助金「新学術領域研究」平成23年度～27年度

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転写環境の構築とアミノ酸代謝のクロストーク制御

研究組織

計画研究代表者 深水 昭吉（ふかみず あきよし）
筑波大学生命領域学際研究センター 教授
HP: http://akif2.tara.tsukuba.ac.jp/
E-mail:
研究分担者 高橋 秀和（たかはし ひでかず）
山口大学大学院医学系研究科 環境統御健康医学分野 講師
E-mail:

研究概要

DNA及びタンパク質のリジン残基とアルギニン残基へのメチル化は転写環境の構築に不可欠であるが、メチル基供与体・S-adenosyl-L-methionine (SAM)は、メチオニンとATPからSAM合成酵素 (SAMS、またはmethionine adenosyltrasferase, MAT) によって生体内で生成される。このように、転写環境の整備とアミノ酸代謝経路には密接なリンクがあるが、そのクロストーク制御は全く不明である。

そこで本研究は、転写環境に及ぼすメチル基転移の根幹的重要性を理解するために、SAM代謝系との相互作用について線虫 (C. elegens) の4種類のsams変異体 (sams-1、sams-3〜5) を用いて、遺伝学・生化学的解析から基本的な生命機能を解明する。メチル化酵素はゲノム中に1％程度コードされており、線虫には116個の遺伝子が存在する。具体的には、これら全てをRNAi法でノックダウンしてsams機能と直結するメチル化酵素を探索し、遺伝学・生化学的に解析する。さらに、研究分担者の高橋と協力して、メチオニン以外の他のアミノ酸代謝系にも着目し、マウスなどのモデル動物も活用し、転写環境の構築とのクロストーク制御を明らかにする。

最近の論文 new

  1. Daitoku, H., Kaneko, Y., Yoshimochi, K., Matsumoto, K., Araoi, S., Sakamaki, JI., Takahashi, Y., and *Fukamizu, A.
    Non-transcriptional function of FOXO1/DAF-16 contributes to translesion DNA synthesis.
    Mol. Cell. Biol. 36, 2755-2766(2016)pubmed
  2. Waku, T., *Nakajima, Y., Yokoyama, W., Nomura, N., Kako, K., Kobayashi, A., Shimizu, T.,and Fukamizu, A.
    NML-mediated rRNA base methylation links ribosomal subunit formation to cell proliferation in a p53-dependent manner.
    J. Cell Sci. 129, 2382-2393(2016)pubmed
  3. Toma-Fukai, S., Kim, J.D., Park, K.E., Kuwabara, N., Shimizu, N., Krayukuhina, E., Uchiyama, S., Fukamizu, A., and *Shimizu, T.
    Novel helical assembly in arginine methyltransferase 8.
    J Mol Biol. 428, 1197-1208(2016)pubmed
  4. Hashimoto, M., Murata, K., Ishida, J., Kanou, A., Kasuya, Y.,and*Fukamizu, A.
    Severe hypomyelination and developmental defects are caused in mice lacking protein arginine metyltransferase 1 (PRMT1) in the central nervous system.
    J. Biol. Chem.291, 2237-2245(2016)pubmed
  5. Kim, JD., Park, KE., Ishida, J., Kako, K., Hamada, J., Kani, S., Takeuchi, M., Namiki, K., Fukui, H., Fukuhara, S., Hibi, M., Kobayashi, M., Kanaho, Y., Kasuya, Y., Mochizuki, N., and *Fukamizu, A.
    PRMT8 as a phospholipase regulates Purkinje cell dendritic arborization and motor coordination.
    Sci Adv. 11, e1500615(2015)pubmed
  6. Kako, K., Nakamura, A., Nagashima, Y., Ishida, J.,and *Fukamizu, A.
    Detection of ethanolamine altering in fetuses of pregnancy-associated hypertensive mice treated with vasodepressors by using UPLC and MALDI-TOF/MS.
    J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.1006, 93-98(2015)pubmed
  7. Hasegawa, M., Toma-Fukai, S., Kim, JD., Fukamizu, A., and *Shimizu, T.
    Protein arginine methyltransferase 7 has a novel homodimer-like structure formed by tandem repeats.
    FEBS Lett. 588, 1942-1948 (2014)pubmed
  8. Tamiya, H., Hirota, K., Takahashi, Y., Daitoku, H., Kaneko, Y., Sakuta, G., Iizaka, K., Watanabe, S., Ishii, N., and *Fukamizu, A.
    Conserved SAMS function in regulating egg-laying in C. elegans 
    J. Recept. Signal Transduct. 33, 56-62 (2013)pubmed
  9. Takahashi, H., Sun, X., Hamamoto, M., Yashiroda, Y., and *Yoshida, M.
    The SAGA Histone Acetyltransferase Complex Regulates Leucine Uptake through the Agp3 Permease in Fission Yeast.
    J. Biol. Chem. 287, 38158-38167 (2012)pubmed
  10. Hashimoto, T., Perlot, T., Rehman, A., Trichereau, J., Ishiguro, H., Paolino, M., Sigl, V., Hanada, T., Hanada, R., Lipinski, S., Wild, B, Camargo, SM., Singer, D., Richter, A., Kuba, K., Fukamizu, A., Schreiber, S., Clevers, H., Verrey, F., *Rosenstiel, P., and *Penninger, JM.
    ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation.
    Nature 487, 477-481 (2012)pubmed
  11. Ozcan, L., Wong, CC., Li, G., Xu, T., Pajvani.,U., Park, SK., Wronska, A., Chen, BX., Marks, AR., Fukamizu, A., Backs, J., Singer, HA., Yates, JR 3rd., Accili, D., and *Tabas, I.
    Calcium signaling through CaMKII regulates hepatic glucose production in fasting and obesity.
    Cell Metab. 15, 739-751 (2012)pubmed
  12. Sakamaki, JI., Daitoku, H., Kaneko, Y., Hagiwara, A., Ueno, K., and *Fukamizu, A.
    GSK3β regulates gluconeogenic gene expression through HNF4α and FOXO1.
    J. Recept. Signal Transduct. 32, 96-101 (2012) pubmed

主要論文

  1. Takahashi, Y., Daitoku, H., Hirota, K., Tamiya, H., Yokoyama, A., Kako, K., Nagashima, Y., Nakamura, A., Watanabe, S., Yamagata, K., Yasuda, K., Ishii, N., and *Fukamizu, A.
    Asymmetric arginine dimethylation determines lifespan in C. elegans by regulating forkhead transcription factor DAF-16.
    Cell Metab. 13, 505-516 (2011)
  2. Daitoku, H., Sakamaki, J-I., and *Fukamizu, A.
    Regulation of FoxO transcription factors by acetylation and protein-protein interactions.
    Biochim. Biophys. Acta 1813, 1954-1960 (2011)
  3. Sakamaki, J-I., Daitoku, H., Ueno, K., Hagiwara, A., Yamagata, K., and *Fukamizu, A.
    Arginine methylation of BAD counteracts its phosphorylation and inactivation by Akt.
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 6085-6090 (2011)
  4. Yamagata, K., Daitoku, H., Takahashi, Y., Namiki, K., Hisatake, K., Kako, K., Mukai, H., Kasuya, Y., and *Fukamizu, A.
    Arginine methylation of FOXO transcription factors inhibits their phosphorylation by Akt.
    Mol. Cell 32, 221-231 (2008)
  5. Hirota K, Sakamaki J-I, Ishida J, Shimamoto Y, Nishihara S, Kodama N, Ohta K, Yamamoto M, Tanimoto K, and *Fukamizu, A.
    A combination of HNF-4 and Foxo1 is required for reciprocal transcriptional regulation of glucokinase and glucose-6-phosphatase genes in response to fasting and feeding.
    J. Biol. Chem. 283, 32432-32441 (2008)
  6. Daitoku, H., and *Fukamizu, A.
    FOXO transcription factors in the regulatory networks of longevity.
    J. Biochem. 141, 769-774. [review] (2007)
  7. Takahashi, H., McCaffery, JM., Irizarry, RA., and *Boeke, JD.
    Nucleocytosolic acetyl-coenzyme a synthetase is required for histone acetylation and global transcription.
    Mol. Cell 23, 207-217 (2006)
  8. Matsuzaki, H., Daitoku, H., Hatta, M., Aoyama, H., Yoshimochi, K., and *Fukamizu, A.
    Acetylation of Foxo1 alters its DNA-binding ability and sensitivity to phosphorylation.
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 11278-11283 (2005)
  9. Daitoku, H., Hatta, M., Matsuzaki, H., Aratani, S., Ohshima, T., Miyagishi, M., Nakajima, T., and *Fukamizu, A.
    Silent information regulator 2 potentiates Foxo1-mediated transcription through its deacetylase activity.
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 10042-10047 (2004)
  10. Ide, T., *Shimano, H., Yahagi, N., Matsuzaka, T., Nakakuki, M., Yamamoto, T., Nakagawa, Y., Takahashi, A., Suzuki, H., Sone, H., Toyoshima, H., Fukamizu, A. , and Yamada, N.
    SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver.
    Nature Cell Biol. 6, 351-357 (2004)

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