生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御(転写代謝システム)

文部科学省 科学研究費補助金「新学術領域研究」平成23年度~27年度

クロマチン変換による代謝リプログラミングの分子基盤

研究組織

計画研究代表者 中尾 光善 中尾 光善(なかお みつよし)
熊本大学発生医学研究所 教授
HP: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/divisions/medical_cell_biology/
E-mail:
連携研究者 日野 信次朗
熊本大学発生医学研究所 助教
E-mail:

研究概要

エピジェネティクス機構は、刺激の受容で行われる短期応答、そして、刺激が消失した後にも刺激を受容した記憶を維持する長期応答を通して、遺伝子制御に働いている。他方、転写不活性なクロマチンに位置する遺伝子は、刺激に対して不応になり得る。この転写環境としてのエピゲノム制御には、DNAメチル化とクロマチンの形成が関わり、代謝恒常性の維持と破綻に重要な役割を果たしているが、その機序には不明な点が多い。

本研究では、代謝恒常性に関わるエピジェネティクス機構を理解するために、FAD (flavin adenine dinucleotide)依存性のリジン脱メチル化酵素LSD1ファミリーがエネルギー代謝調節に重要な役割を果たすことを解明する。LSD1およびクロマチン因子に着目し、転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御について解析を行う。具体的には、リジンの脱メチル化による代謝調節とクロマチン変換機構、生命素子としてのFADおよび細胞内FAD生合成経路の役割、DNAとリジンのメチル化による代謝調節とクロマチン変換機構について、分子・細胞・マウス等を用いて解析する。連携研究者の日野と協力して、代謝エピジェネティクスの研究を推進する。

最近の論文

  1. Nagaoka, K., *Hino, S., Sakamoto, A., Anan, K., Takase, R., Umehara, T., Yokoyama, S., Sasaki, Y., and *Nakao, M.
    Lysine-specific demethylase LSD2 suppresses lipid influx and metabolism in hepatic cells.
    Mol. Cell. Biol.  35,1068-1080(2015) pubmed
  2. Sakamoto, A., *Hino, S., Nagaoka, K., Anan, K., Takase, R., Matsumori, H., Ojima, H., Kanai, Y., Arita, K., and *Nakao, M.
    Lysine demethylase LSD1 coordinates glycolytic and mitochondrial metabolism in hepatocellular carcinoma cells.
    Cancer Res.  75,1445-1456(2015) pubmed
  3. *Hino, S., Nagaoka, and Nakao, M.
    Metabolism-epigenome crosstalk in physiology and diseases.
    J. Hum. Genet. 58, 410-415 (2013) pubmed
  4. *Hino, S., Sakamoto, A., Nagaoka, K., Anan, K., Wang, Y., Mimasu, S., Umehara, T., Yokoyama, S., Kosai, K., and *Nakao, M.
    FAD-dependent lysine-specific demethylase-1 regulates cellular energy expenditure. 
    Nature Commun. 3, Article number 758 (2012)    pubmed

主要論文

  1. Sasai, N., Nakao, M., and *Defossez, PA.
    Sequence-specific recognition of methylated DNA by human zinc-finger proteins.
    Nucleic Acids Res. 38, 5015-5022 (2010)
  2. Mishiro, T., Ishihara, K., Hino, S., Tsutsumi, S., Aburatani, H., Shirahige, K., Kinoshita, Y., and *Nakao, M. 
    Architectural roles of multiple chromatin insulators at the human apolipoprotein gene cluster.
    EMBO J. 28, 1234-1245 (2009)
  3. Watanabe, S., Ueda, Y., Akaboshi, S., Hino, Y., Sekita, Y., and *Nakao, M. 
    HMGA2 maintains oncogenic RAS-induced epithelial-mesenchymal transition in human pancreatic cancer cells.
    Am. J. Pathol. 174, 854-868 (2009)
  4. Wendt, KS., Yoshida, K., Itoh, T., Bando, M., Koch, B., Schirghuber, E., Tsutsumi, S., Nagae, G., Ishihara, K., Mishiro, T., Yahata, K., Imamoto, F., Aburatani, H., Nakao, M., Imamoto, N., Maeshima, K., *Shirahige, K., and *Peters, JM.
    Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor.
    Nature 451, 796-803 (2008)
  5. Sakamoto, Y., Watanabe, S., Ichimura, T., Kawasuji, M., Koseki, H., Baba, H., and *Nakao, M. 
    Overlapping roles of the methylated DNA binding protein MBD1 and polycomb group proteins in transcriptional repression of HoxA genes and heterochromatin foci formation.
    J. Biol. Chem. 282, 16391-16400 (2007)
  6. Ishihara, K., Oshimura, M., and *Nakao, M. 
    CTCF-dependent chromatin insulator is linked to epigenetic remodeling.
    Mol. Cell 23, 733-742 (2006)
  7. Watanabe, S., Ichimura, T., Fujita, N., Tsuruzoe, S., Ohki, I., Shirakawa, M., Kawasuji, M. and *Nakao, M. 
    Methylated DNA-binding domain 1 and methylpurine-DNA glycosylase links transcriptional repression and DNA repair in chromatin.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 12859-12864 (2003)
  8. Fujita, N., Watanabe, S., Ichimura, T., Ohkuma, Y., Chiba, T., Saya, H., and *Nakao, M. 
    MCAF mediates MBD1-dependent transcriptional repression.
    Mol. Cell. Biol. 23, 2834-2843 (2003)
  9. Ohki, I., Shimotake, N., Fujita, N., Jee, JG., Ikegami, T., Nakao, M., and *Shirakawa, M.
    Solution structure of the methyl-CpG-binding domain of human MBD1 in complex with a methylated DNA.
    Cell 105, 487-497 (2001)
  10. Kimura, Y., Koga, H., Araki, N., Mugita, N., Fujita, N., Takeshima, H., Nishi, T., Yamashima, T., Saido, TC., Yamasaki, T., Moritake, K., Saya, H., and *Nakao, M. 
    The involvement of calpain-dependent proteolysis of the tumor suppressor NF2 (merlin) in schwannomas and meningiomas.
    Nat. Med. 4, 915-922 (1998)

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