生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御(転写代謝システム)

文部科学省 科学研究費補助金「新学術領域研究」平成23年度~27年度

転写環境制御による代謝応答と酸化ストレス応答のクロストーク

研究組織

計画研究代表者 hozumi motohashi

本橋 ほづみ(もとはし ほづみ)
東北大学加齢医学研究所遺伝子発現制御分野 教授
HP:http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/
E-mail:

 

研究概要

細胞の代謝様式は、静止期と増殖期では大きく異なる。静止期では定常状態の維持が重要であり、酸素呼吸が生体の構成因子を常に酸化障害の危険に曝していることを鑑みれば、酸化ストレスからの防御が最も基本的な恒常性維持機構である。一方、増殖期では、核酸、細胞膜、細胞内小器官など細胞構成因子を新規に合成する必要があり、細胞はグルコースやグルタミンを大量に取り込み、同化反応を活性化させている。増殖シグナルは、細胞の代謝様式を改変すること(代謝リプログラミング)により、細胞の増殖を可能にしている。最近、我々は酸化ストレス応答の鍵因子である転写因子Nrf2が、増殖シグナルにより機能変換を受けて代謝リプログラミングを推進することを見いだした。

そこで、本研究では、代謝リプログラミングを支える分子機構をさらに明らかにするために、Nrf2による同化反応制御機構の解析と代謝物によるNrf2機能制御機構の解析を行う。増殖シグナルによるNrf2の標的遺伝子プロファイルの変化、Nrf2複合体の変化、標的遺伝子近傍のエピゲノム環境の変化、さらに代謝物の変化を網羅的に検討して、細胞増殖を促進する代謝リプログラミングの実態とそれを支える分子機構に迫る。また、がん細胞特有の代謝物プロファイルがNrf2の機能発現に影響を及ぼしている可能性を見いだしているので、それらがNrf2複合体やエピゲノム環境に及ぼす影響を検討する。これにより、がん細胞における代謝と転写環境のダイナミックな相互作用を明らかにし、その悪性化や治療抵抗性との関係を解明する。

最近の論文 new

  1. Honkura, Y., Matsuo, H., Murakami, S., Sakiyama, M., Mizutari, K., Shiotani, A., Yamamoto, M., Morita, I., Shinomiya, N., Kawase, T., Katori, Y.,and *Motohashi, H.
    NRF2 is a key target for prevention of noise-induced hearing loss by reducing oxidative damage of cochlea
    Sci Rep. 6,19329(2016) pubmed
  2. Mitsuishi, Y., Taguchi, K., Kawatani, Y., Shibata, T., Nukiwa, T., Aburatani, H., *Yamamoto, M., and *Motohashi, H.
    Nrf2 redirects glucose and glutamine into anabolic pathways in metabolic reprogramming.
    Cancer Cell
     22, 66-79 (2012)    pubmed 
  3. Yamazaki, H., Katsuoka, F., Motohashi, H., Engel, JD., and *Yamamoto, M.
    Embryonic lethality and fetal liver apoptosis in mice lacking all three small Maf proteins.
    Mol. Cell. Biol. 32, 808-816 (2012)    pubmed 
  4. Uruno, A., and *Motohashi, H.
    The Keap1-Nrf2 system as an in vivo sensor for electrophiles.
    Nitric Oxide 25, 153-160 (2011)    pubmed

主要論文

  1. *Motohashi, H., Fujita, R., Takayama, M., Inoue, A., Katsuoka, F., Bresnick, EH., and Yamamoto, M.
    Molecular determinants for small Maf protein control of platelet production.
    Mol. Cell. Biol. 31, 151-162 (2011)
  2. Inoue, D., Kubo, H., Taguchi, K., Suzuki, T., Komatsu, M., *Motohashi, H., and *Yamamoto, M.
    Inducible disruption of autophagy in the lung causes airway hyper-responsiveness.
    Biochem. Biophys. Res. Commun. 405, 13-18 (2011)
  3. Uruno, A. and *Motohashi, H. 
    The Keap1-Nrf2 system as an in vivo sensor for electrophiles.
    Nitric Oxide 25, 153-160 (2011)
  4. *Motohashi, H. and *Igarashi, K.
    MafB as a type I interferon rheostat.
    Nat. Immunol. 11, 695-696 (2010)
  5. Taguchi, K., Maher, JM., Suzuki, T., Kawatani, Y., Motohashi, H., and *Yamamoto, M.
    Genetic analysis of cytoprotective functions supported by graded expression of Keap1.
    Mol. Cell. Biol. 30, 3016-3026 (2010)
  6. Takayama, M., Fujita, R., Suzuki, M., Okuyama, R., Aiba, S., *Motohashi, H., and Yamamoto, M.
    Genetic analysis of hierarchical regulation for Gata1 and NF-E2 p45 gene expression in megakaryopoiesis.
    Mol. Cell. Biol. 30, 2668-2680 (2010)
  7. *Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y-S., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong, KI., Kim, M., Nishito, Y., Iemura, S-I., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., *Tanaka, K., and *Yamamoto, M.
    The selective autophagy substrate p62 activates the stress response transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1.
    Nat. Cell. Biol. 12, 213-223 (2010)
  8. *Motohashi, H., Kimura, M., Fujita, R., Inoue, A., Pan, X., Takayama, M., Katsuoka, F., Aburatani, H., Bresnick, EH., and Yamamoto, M.
    NF-E2 domination over Nrf2 promotes ROS accumulation and megakaryocytic maturation.
    Blood 115, 677-686 (2010)
  9. Kimura, M., Yamamoto, T., Zhang, J., Itoh, K., Kyo, M., Kamiya, T., Aburatani, H., Katsuoka, F., Kurokawa, H., Tanaka, T., *Motohashi, H., and Yamamoto, M.
    Molecular basis distinguishing the DNA binding profile of NRF2-MAF heterodimer from that of MAF homodimer.
    J. Biol. Chem. 
    282, 33681-33690 (2007)
  10. *Motohashi, H., Katsuoka, F., Miyoshi, C., Uchimura, Y., Saitoh, H., Francastel, C., Engel, JD., and Yamamoto, M.
    MafG Sumoylation Is Required for Active Transcriptional Repression.
    Mol. Cell. Biol. 26, 4652-4663 (2006)

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