生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御(転写代謝システム)

文部科学省 科学研究費補助金「新学術領域研究」平成23年度~27年度

メチオニン代謝回路とエピゲノムの共役機構とそのがん化への関与

研究組織

計画研究代表者 五十嵐 和彦 五十嵐 和彦(いがらし かずひこ)
東北大学大学院医学系研究科 教授
HP: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
E-mail:

研究概要

核内におけるDNAやヒストンなどのメチル化反応は、S-adenosyl-L-methoinine (SAM)をメチル基供与体とする。SAMはメチオニンとATPを基質としてmethionine adenosyltransferase (MAT) により合成される。そのアイソザイムMATIIはメチル化酵素やクロマチン構造制御因子と共に複合体(SAMITと命名)を形成し、転写因子により特定の標的遺伝子へ動員され、周辺ヒストンのメチル化を促進する。

そこで本計画研究では、細胞分化に伴うエピゲノムリモデリングの優れたモデルとなるBリンパ球-形質細胞分化を取りあげ、SAMIT複合体の機能、構造、生物・医学的意義を明らかにする。そして、メチオニン代謝回路とエピゲノムの共役機構を理解する。具体的には、MATIIの核局在機構や、ChIP-Seq を用いたMATIIのクロマチン結合部位およびヒストン修飾のマッピングとその分化段階に応じた変動の検討を進める。また、分化段階に応じたSAMIT複合体組成の変動も調べる。並行して、Bリンパ球でのノックダウンや遺伝子改変マウス作製などにより、MATIIおよびSAMIT複合体構成因子の液性免疫における機能を調べる。

最近の論文   

  1. Itoh-Nakadai, A., Hikota, R., Muto, A., Kometani, K., Watanabe-Matsui, M., Sato, Y., Kobayashi, M., Nakamura, A., Miura, Y., Yano, Y., Tashiro, S., Sun, J., Ikawa, T., Ochiai, K., Kurosaki, T., and *Igarashi, K.
    The transcription repressors Bach2 and Bach1 promote B cell development by repressing the myeloid program.
    Nature Immunology  15, 1171–1180 (2014) pubmed
  2. *Igarashi, K., Ochiai, K., Itoh-Nakadai, A., and Muto, A.
    Orchestration of plasma cell differentiation by Bach2 and its gene regulatory network.
    Immunol. Rev. 261, 116-125 (2014)  pubmed
  3. Nakamura, A., Ebina-Shibuya, R., Itoh-Nakadai, A., Muto, A., Shima, H., Saigusa, D., Aoki, J., Ebina, M., Nukiwa, T., and *Igarashi, K.
    Transcription repressor Bach2 is required for pulmonary surfactant homeostasis and alveolar macrophage function.
    J. Exp. Med. 210, 2191-2204 (2013)  pubmed
  4. Li, J., Shiraki, T., and *Igarashi, K.
    Transcription-independent role of Bach1 in mitosis through a nuclear exporter Crm1-dependent mechanism.
    FEBS Lett. 586, 448-454 (2012)    pubmed

主要論文

  1. Katoh, Y., Ikura, T., Hoshikawa, Y., Tashiro, S., Ohta, M., Kera, Y., Noda, T., and *Igarashi, K.
    Methionine adenosyltransferase II serves as a transcriptional corepressor of Maf oncoprotein.
    Mol. Cell 41, 554-566 (2011)
  2. Watanabe-Matsui, M., Muto, A., Matsui, T., Itoh-Nakadai, A., Nakajima, O., Murayama, K., Yamamoto, M., Ikeda-Saito, M., and *Igarashi, K.
    Heme regulates B cell differentiation, antibody class switch, and heme oxygenase-1 expression in B cells as a ligand of Bach2.
    Blood 117, 5438-5448 (2011)
  3. Muto, A., Ochiai, K., Kimura, Y., Itoh-Nakadai, A., Calame, KL., Ikebe, D., Tashiro, S., and *Igarashi, K.
    Bach2 represses plasma cell gene regulatory network in B cells to promote antibody class switch.
    EMBO J. 29, 4048-4061 (2010)
  4. Ito, N., Watanabe-Matsui, M., Igarashi, K., and *Murayama, K.
    Crystal structure of the Bach1 BTB domain and its regulation of homodimerization.
    Genes Cells 14, 1365-2443 (2009)
  5. Dohi, Y., Ikura, T., Hoshikawa, Y., Katoh, Y., Ota, K., Nakanome, A., Muto, A., Omura, S., Ohta, T., Ito, A., Yoshida, M., Noda, T., and *Igarashi, K.
    Bach1 inhibits oxidative stress-induced cellular senescence by impeding p53 function on chromatin.
    Nat. Struct. Mol. Biol. 15, 1246-1254 (2008)
  6. Ochiai, K., Muto, A., Tanaka, H., Takahashi, S., and *Igarashi, K.
    Regulation of the plasma cell transcription factor Blimp-1 gene by Bach2 and Bcl6.
    Int. Immunol. 20, 453-460 (2008)
  7. *Igarashi, K., Ochiai, K., and Muto, A.
    Architecture and dynamics of the transcription factor network that regulates B-to-plasma cell differentiation.
    J. Biochem. 141, 783-789 (2007) Review
  8. Zenke-Kawasaki, Y., Dohi, Y., Katoh, Y., Ikura, T., Ikura, M., Asahara, T., Tokunaga, F., Iwai, K., and *Igarashi, K.
    Heme induces ubiquitination and degradation of the transcription factor Bach1.
    Mol. Cell. Biol. 27, 6962-6971 (2007)
  9. Ochiai, K., Katoh, Y., Ikura, T., Hoshikawa, Y., Noda, T., Karasuyama, H., Tashiro, S., Muto, A., and *Igarashi, K. 
    Plasmacytic transcription factor Blimp-1 is repressed by Bach2 in B cells.
    J. Biol. Chem. 281, 38226-38234 (2006)
  10. Muto, A., Tashiro, S., Nakajima, O., Hoshino, H., Takahashi, S., Sakoda, E., Ikebe, D., Yamamoto, M., and *Igarashi, K.
    The transcriptional programme of antibody class switching involves the repressor Bach2.
    Nature 429, 566-571 (2004)

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